卵巢交界性肿瘤(低度恶性潜能)是肿瘤家族中令人迷惑的一族,它既不能被完全归于良性,也不能被归为恶性。这类肿瘤所表现出来的行为特征高深莫测,发病机制尚不清楚,临床治疗也充满争议,特别是那些妇科常见的浆液性交界性肿瘤(serous borderline tumors,SBT)。自从30年前有了关于交界性肿瘤的分类方法以来,阐明这类肿瘤的特性以及其与侵袭性癌瘤的关系等问题,就一直困扰着肿瘤工作者。

按照传统的分级方法,卵巢浆液性癌一般被分为高分化、中分化和低分化。这种分类方法暗示卵巢浆液性癌似乎是由高分化的新生物经过长时间的发展而成为低分化的肿瘤。但是最近的一些分子学研究结果使研究人员对这种观点产生了疑问,提出了有关浆液性卵巢癌发病机制的新的“两相”模式。

针对SBT发病机制的分子遗传研究强调了KRAS信号通路的重要性。业已在人类多种癌症中发现KRAS和它的下调因子BRAF存在基因突变现象。KRAS在SBT的基因突变最早由Mok等人报告,最近的研究再次证实了这一发现,并进一步表明KRAS和BRAF发生突变是SBT和低度浆液性癌的特征。这些基因突变看来与早期肿瘤发生有关,但这种变异还不足以引起恶性转化。

遗传不稳定性和基因表达图谱分析显示,微卫星不稳定性和DNA拷贝数的变化,反映了肿瘤细胞中遗传的不稳定性。两项相对独立的采用可比的遗传杂交研究显示,在SBT和低度卵巢浆液性癌,染色体不平衡性的水平是相似的,显著低于高度浆液性癌,反映出在SBT和低度浆液性癌中,染色体的不稳定性明显低于高度浆液性癌。最近有学者对STB和卵巢浆液性癌的基因表达进行了高通量核酸芯片分析,结果表明,STB的基因表达与高度浆液性癌明显不同。

这些分子水平的研究,包括突变状况分析,DNA拷贝数的变化和基因表达图谱分析等,带来了对SBT的分子发病机制的一些新发现,提供了一个研究卵巢浆液性癌发展的模式。在这个模式中,浆液性癌又被分为低度恶性和高度恶性两种类型,具有截然不同的肿瘤发生途径。低度恶性浆液性癌由SBT和上皮内癌缓慢发展而来,而大部分高度浆液性癌进展迅速,可能来源于卵巢表面上皮或体腔上皮包涵囊肿。在这种“两相”发病模式中,SBT是一个清晰的实体,代表侵袭性低度浆液性癌的前身,而与高度浆液性癌(常见型)无关。

该模式是尝试阐明卵巢癌分子发病机制的第一步,但是并不能排除其他发病途径的存在,例如,我们偶尔也观察到一些高度浆液性癌与一种SBT或一种低度浆液性癌有关。在这些情况下,低度和高度浆液性癌有共同的突变,提示高度浆液性癌可能在个别情况下由SBT或低度浆液性癌发展而来。

[王克芳摘译自 Clin Cancer Res 2005, 11(20): 7273]

点评 交界性肿瘤在卵巢上皮性肿瘤中是一种十分特殊的类型,临床诊断和治疗存在争议。本文的观点将为我们认识和解决这些问题提供新的思路和模式。